Une manipulation et une administration correctes sont essentielles pour une utilisation sûre :

• Conseils de dosage : Consultez toujours un professionnel agréé pour déterminer le dosage correct.
• Instructions de stockage : Conserver la solution dans un endroit frais et sec, à l'abri de tout accès non autorisé.
• Applications légitimes : Veiller à ce que l'utilisation soit limitée à des fins médicales, vétérinaires ou de recherche valables.

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  SODIUM NEMBUTAL - injection de pentobarbital sodique 

  Nembutal® Solution de sodium CII
  (pentobarbital sodique injectable, USP)

  DESCRIPTION

  Les barbituriques sont des dépresseurs non sélectifs du système nerveux central qui sont principalement utilisés comme hypnotiques sédatifs et également comme anticonvulsivants à des doses subhypnotiques. Les barbituriques et leurs sels de sodium font l'objet d'un contrôle en vertu de la loi fédérale sur les substances contrôlées (voir "Abus de drogues et dépendance").

  Les sels de sodium d'amobarbital, de pentobarbital, de phénobarbital et de sécobarbital sont disponibles sous forme de solutions parentérales stériles.

  Les barbituriques sont des dérivés substitués de la pyrimidine dont la structure de base commune à ces médicaments est l'acide barbiturique, une substance qui n'a pas d'activité sur le système nerveux central (SNC). L'activité sur le SNC est obtenue en substituant des groupes alkyle, alcényle ou aryle sur l'anneau pyrimidine.

  NEMBUTAL Solution de sodium (pentobarbital sodium injection) is a sterile solution for intravenous or intramuscular injection. Each mL contains pentobarbital sodium 50 mg, in a vehicle of propylene glycol, 40%, alcohol, 10%, and water for injection, to volume. The pH is adjusted to approximately 9.5 with hydrochloric acid and/or sodium hydroxide.

  Le pentobarbital sodique est un barbiturique à courte durée d'action, chimiquement désigné comme 5-éthyl-5-(1-méthylbutyl) barbiturique sodique. La formule structurelle du pentobarbital sodique est la suivante :

  

  Le sel de sodium se présente sous la forme d'une poudre blanche, légèrement amère, facilement soluble dans l'eau et l'alcool, mais pratiquement insoluble dans le benzène et l'éther.

  LA PHARMACOLOGIE CLINIQUE

  Les barbituriques sont capables de produire tous les niveaux d'altération de l'humeur du SNC, de l'excitation à la sédation légère, en passant par l'hypnose et le coma profond. Un surdosage peut entraîner la mort. À des doses thérapeutiques suffisamment élevées, les barbituriques induisent l'anesthésie.

  Les barbituriques dépriment le cortex sensoriel, diminuent l'activité motrice, altèrent la fonction cérébelleuse et provoquent la somnolence, la sédation et l'hypnose.

  Le sommeil induit par les barbituriques diffère du sommeil physiologique. Des études en laboratoire du sommeil ont démontré que les barbituriques réduisent le temps passé dans la phase de mouvement oculaire rapide (REM) du sommeil ou dans la phase de rêve. De plus, aux stades III et IV, le sommeil est réduit. Après un arrêt brutal des barbituriques utilisés régulièrement, les patients peuvent présenter une augmentation marquée des rêves, des cauchemars et/ou de l'insomnie. C'est pourquoi il est recommandé d'interrompre l'administration d'une dose thérapeutique unique pendant 5 ou 6 jours afin d'atténuer le rebond du sommeil paradoxal et les troubles du sommeil, qui contribuent au syndrome de sevrage (par exemple, diminuer la dose de 3 à 2 doses par jour pendant 1 semaine).

  Des études ont montré que le sécobarbital sodique et le pentobarbital sodique perdaient la majeure partie de leur efficacité pour induire et maintenir le sommeil au bout de deux semaines d'administration continue du médicament à des doses fixes. Les barbituriques à courte, moyenne et, dans une moindre mesure, longue durée d'action ont été largement prescrits pour traiter l'insomnie. Bien que la littérature clinique abonde en affirmations selon lesquelles les barbituriques à courte durée d'action sont supérieurs pour produire le sommeil tandis que les composés à durée d'action intermédiaire sont plus efficaces pour maintenir le sommeil, les études contrôlées n'ont pas réussi à démontrer ces effets différentiels. Par conséquent, en tant que médicaments du sommeil, les barbituriques ont une valeur limitée au-delà d'une utilisation à court terme.

  Les barbituriques ont peu d'action analgésique à des doses subanesthésiques. Au contraire, à des doses subanesthésiques, ces médicaments peuvent augmenter la réaction à des stimuli douloureux. Tous les barbituriques présentent une activité anticonvulsivante à des doses anesthésiques. Cependant, parmi les médicaments de cette classe, seuls le phénobarbital, le méphobarbital et le métharbital se sont avérés cliniquement efficaces en tant qu'anticonvulsivants oraux à des doses sous-hypnotiques.

  Les barbituriques sont des dépresseurs respiratoires. Le degré de dépression respiratoire dépend de la dose. Avec des doses hypnotiques, la dépression respiratoire produite par les barbituriques est similaire à celle qui se produit pendant le sommeil physiologique, avec une légère diminution de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque.

  Des études menées sur des animaux de laboratoire ont montré que les barbituriques entraînent une réduction du tonus et de la contractilité de l'utérus, des uretères et de la vessie. Cependant, les concentrations de médicaments nécessaires pour produire cet effet chez l'homme ne sont pas atteintes avec des doses sédatives/hypnotiques.

  Les barbituriques n'altèrent pas la fonction hépatique normale, mais il a été démontré qu'ils induisent les enzymes microsomales du foie, ce qui augmente et/ou modifie le métabolisme des barbituriques et d'autres médicaments. (Voir "Précautions - Interactions médicamenteuses").

  Pharmacocinétique :

  Les barbituriques sont absorbés à des degrés divers après administration orale, rectale ou parentérale. Les sels sont absorbés plus rapidement que les acides.

  Le délai d'action pour une administration orale ou rectale varie de 20 à 60 minutes. Pour l'administration IM, le début d'action est légèrement plus rapide. Après administration IV, le délai d'action varie de presque immédiatement pour le pentobarbital sodique à 5 minutes pour le phénobarbital sodique. La dépression maximale du SNC peut ne se produire que 15 minutes ou plus après l'administration IV de phénobarbital sodique.

  La durée d'action, qui est liée à la vitesse à laquelle les barbituriques sont redistribués dans l'organisme, varie d'une personne à l'autre et chez la même personne de temps à autre.

  Aucune étude n'a démontré que les différentes voies d'administration étaient équivalentes en termes de biodisponibilité.

  Les barbituriques sont des acides faibles qui sont absorbés et rapidement distribués dans tous les tissus et fluides, avec des concentrations élevées dans le cerveau, le foie et les reins. La liposolubilité des barbituriques est le facteur dominant de leur distribution dans l'organisme. Plus le barbiturique est liposoluble, plus il pénètre rapidement dans tous les tissus de l'organisme. Les barbituriques sont liés aux protéines plasmatiques et tissulaires à un degré variable, le degré de liaison augmentant directement en fonction de la liposolubilité.

  Le phénobarbital a la plus faible solubilité dans les lipides, la plus faible liaison aux protéines plasmatiques, la plus faible liaison aux protéines cérébrales, le plus long délai d'apparition de l'activité et la plus longue durée d'action. À l'opposé, le sécobarbital présente la plus grande solubilité dans les lipides, la plus grande liaison aux protéines plasmatiques et aux protéines cérébrales, le plus court délai d'apparition de l'activité et la plus courte durée d'action. Le butabarbital est classé parmi les barbituriques intermédiaires.

  La demi-vie plasmatique du pentobarbital chez l'adulte est de 15 à 50 heures et semble dépendre de la dose.

  Les barbituriques sont principalement métabolisés par le système enzymatique microsomal hépatique et les produits métaboliques sont excrétés dans l'urine et, plus rarement, dans les fèces. Environ 25 à 50 % d'une dose d'aprobarbital ou de phénobarbital est éliminée sous forme inchangée dans les urines, alors que la quantité d'autres barbituriques excrétée sous forme inchangée dans les urines est négligeable. L'excrétion de barbituriques non métabolisés est l'une des caractéristiques qui distinguent la catégorie des barbituriques à longue durée d'action des barbituriques appartenant aux autres catégories, qui sont presque entièrement métabolisés. Les métabolites inactifs des barbituriques sont excrétés sous forme de conjugués de l'acide glucuronique.

  INDICATIONS ET UTILISATION

  Par voie parentérale :

  1. Sédatifs.
  2. Les hypnotiques, pour le traitement à court terme de l'insomnie, car ils semblent perdre leur efficacité pour l'induction et le maintien du sommeil après 2 semaines (Voir "Pharmacologie clinique(section ").
  3. Pré-anesthésie.
  4. Anticonvulsivant, en doses anesthésiques, dans le contrôle d'urgence de certains épisodes convulsifs aigus, par exemple ceux associés à l'état de mal épileptique, au choléra, à l'éclampsie, à la méningite, au tétanos et aux réactions toxiques à la strychnine ou aux anesthésiques locaux.

  CONTRE-INDICATIONS

  Les barbituriques sont contre-indiqués chez les patients présentant une sensibilité connue aux barbituriques. Les barbituriques sont également contre-indiqués chez les patients ayant des antécédents de porphyrie manifeste ou latente.

  AVERTISSEMENTS

  1. Formation d'habitudes: Les barbituriques peuvent entraîner une accoutumance. Une tolérance et une dépendance psychologique et physique peuvent survenir en cas d'utilisation continue. (Voir "Abus de drogues et dépendance" et "Pharmacocinétique"Les patients qui ont une dépendance psychologique aux barbituriques peuvent augmenter la dose ou réduire l'intervalle entre les doses sans consulter leur médecin.) Les patients qui ont une dépendance psychologique aux barbituriques peuvent augmenter la dose ou réduire l'intervalle posologique sans consulter un médecin et peuvent par la suite développer une dépendance physique aux barbituriques. Pour minimiser le risque de surdosage ou de développement d'une dépendance, la prescription et la délivrance de barbituriques sédatifs-hypnotiques doivent être limitées à la quantité nécessaire pour l'intervalle jusqu'au prochain rendez-vous. Un arrêt brutal après une utilisation prolongée chez une personne dépendante peut entraîner des symptômes de sevrage, y compris le délire, des convulsions et éventuellement la mort. Les barbituriques doivent être retirés progressivement de tout patient dont on sait qu'il prend des doses excessives sur de longues périodes. (Voir "Abus de drogues et dépendance(section ").
  2. Administration IV : Une administration trop rapide peut provoquer une dépression respiratoire, une apnée, un laryngospasme ou une vasodilatation accompagnée d'une chute de la pression artérielle.
  3. Douleur aiguë ou chronique : Il convient d'être prudent lorsque des barbituriques sont administrés à des patients souffrant de douleurs aiguës ou chroniques, car une excitation paradoxale pourrait être induite, ou des symptômes importants pourraient être masqués. Cependant, l'utilisation des barbituriques comme sédatifs dans la période chirurgicale postopératoire et comme adjuvants de la chimiothérapie anticancéreuse est bien établie.

  4. Utilisation pendant la grossesse : Les barbituriques peuvent provoquer des lésions fœtales lorsqu'ils sont administrés à une femme enceinte. Des études rétrospectives et contrôlées ont suggéré un lien entre la consommation de barbituriques par la mère et une incidence plus élevée que prévue d'anomalies fœtales. Après administration orale ou parentérale, les barbituriques traversent facilement la barrière placentaire et sont distribués dans les tissus fœtaux, les concentrations les plus élevées se trouvant dans le placenta, le foie et le cerveau du fœtus. Les concentrations sanguines fœtales sont proches des concentrations sanguines maternelles après une administration parentérale.

     Des symptômes de sevrage apparaissent chez les enfants nés de mères ayant reçu des barbituriques au cours du dernier trimestre de la grossesse. (Voir "Abus de drogues et dépendance"). Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte alors qu'elle prend ce médicament, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

  5. Effets synergiques : L'utilisation concomitante d'alcool ou d'autres dépresseurs du SNC peut produire des effets dépresseurs additifs sur le SNC.

  6. Neurotoxicité pédiatrique : Des études animales publiées démontrent que l'administration de médicaments anesthésiques et sédatifs qui bloquent les récepteurs NMDA et/ou potentialisent l'activité GABA augmente l'apoptose neuronale dans le cerveau en développement et entraîne des déficits cognitifs à long terme lorsqu'ils sont utilisés pendant plus de 3 heures. La signification clinique de ces résultats n'est pas claire. Cependant, sur la base des données disponibles, on pense que la fenêtre de vulnérabilité à ces changements est en corrélation avec les expositions au cours du troisième trimestre de la gestation jusqu'aux premiers mois de la vie, mais peut s'étendre jusqu'à l'âge d'environ trois ans chez l'homme (voir "Les effets de l'exposition").Précautions - Grossesse et Utilisation en pédiatrie" et "Pharmacologie et/ou toxicologie animale").

     Certaines études publiées sur les enfants suggèrent que des déficits similaires peuvent survenir après des expositions répétées ou prolongées à des agents anesthésiques au début de la vie et peuvent entraîner des effets cognitifs ou comportementaux néfastes. Ces études présentent des limites importantes et il n'est pas clair si les effets observés sont dus à l'administration du médicament anesthésique/sédatif ou à d'autres facteurs tels que l'intervention chirurgicale ou la maladie sous-jacente.

     Les médicaments anesthésiques et sédatifs sont nécessaires pour soigner les enfants et les femmes enceintes qui doivent subir une intervention chirurgicale, d'autres procédures ou des examens qui ne peuvent être retardés, et aucun médicament spécifique ne s'est avéré plus sûr qu'un autre. Les décisions concernant le calendrier des interventions non urgentes nécessitant une anesthésie doivent prendre en considération les avantages de l'intervention par rapport aux risques potentiels.

  PRÉCAUTIONS

  Généralités :

  Les barbituriques peuvent entraîner une accoutumance. Une tolérance et une dépendance psychologique et physique peuvent survenir en cas d'utilisation continue. (Voir "Abus de drogues et dépendance"Les barbituriques doivent être administrés avec prudence.) Les barbituriques doivent être administrés avec prudence, voire pas du tout, aux patients souffrant de dépression mentale, ayant des tendances suicidaires ou ayant des antécédents de toxicomanie.

  Les patients âgés ou affaiblis peuvent réagir aux barbituriques par une excitation marquée, une dépression et une confusion. Chez certaines personnes, les barbituriques produisent de façon répétée de l'excitation plutôt que de la dépression.

  Chez les patients présentant une atteinte hépatique, les barbituriques doivent être administrés avec prudence et, dans un premier temps, à des doses réduites. Les barbituriques ne doivent pas être administrés aux patients présentant des signes prémonitoires de coma hépatique.

  Les solutions parentérales de barbituriques sont très alcalines. Par conséquent, il convient de prendre des précautions extrêmes pour éviter l'extravasation périvasculaire ou l'injection intra-artérielle. L'injection extravasculaire peut provoquer des lésions tissulaires locales suivies d'une nécrose ; les conséquences de l'injection intra-artérielle peuvent aller d'une douleur passagère à la gangrène du membre. Toute plainte de douleur dans le membre justifie l'arrêt de l'injection.

  Informations pour le patient :

  Les praticiens doivent donner les informations et instructions suivantes aux patients recevant des barbituriques.

  1. L'utilisation de barbituriques comporte un risque de dépendance psychologique et/ou physique. Le patient doit être averti qu'il ne doit pas augmenter la dose du médicament sans consulter un médecin.
  2. Les barbituriques peuvent altérer les capacités mentales et/ou physiques nécessaires à l'exécution de tâches potentiellement dangereuses (par exemple, la conduite, l'utilisation de machines, etc.)
  3. L'alcool ne doit pas être consommé pendant la prise de barbituriques. L'utilisation simultanée de barbituriques et d'autres dépresseurs du SNC (par exemple, l'alcool, les narcotiques, les tranquillisants et les antihistaminiques) peut entraîner des effets dépresseurs supplémentaires sur le SNC.
  4. Effet des médicaments anesthésiques et sédatifs sur le développement précoce du cerveau
     Des études menées sur de jeunes animaux et des enfants suggèrent que l'utilisation répétée ou prolongée de médicaments d'anesthésie générale ou de sédation chez les enfants de moins de 3 ans peut avoir des effets négatifs sur leur cerveau en développement. Discutez avec les parents et les soignants des avantages, des risques, du moment et de la durée des interventions chirurgicales ou des procédures nécessitant des anesthésiques et des sédatifs. Étant donné que certaines données animales suggèrent que la fenêtre de vulnérabilité inclut le troisième trimestre de la grossesse, discutez avec les femmes enceintes des bénéfices, des risques, du moment et de la durée des interventions chirurgicales ou des procédures nécessitant des anesthésiques et des sédatifs. (Voir "Mises en garde - Neurotoxicité pédiatrique".)

  Tests de laboratoire :

  Un traitement prolongé par des barbituriques doit s'accompagner d'une évaluation périodique en laboratoire des systèmes organiques, y compris les systèmes hématopoïétique, rénal et hépatique. (Voir la section "Précautions générales" et "Effets indésirablesLes sections ".)

  Interactions médicamenteuses :

  La plupart des rapports d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives survenant avec les barbituriques concernent le phénobarbital. Cependant, l'application de ces données à d'autres barbituriques semble valable et justifie des dosages sanguins en série des médicaments concernés en cas de thérapies multiples.

  1. Anticoagulants: Le phénobarbital abaisse les taux plasmatiques de dicumarol (nom précédemment utilisé : bishydroxycoumarine) et entraîne une diminution de l'activité anticoagulante mesurée par le temps de prothrombine. Les barbituriques peuvent induire des enzymes microsomales hépatiques, entraînant une augmentation du métabolisme et une diminution de la réponse anticoagulante des anticoagulants oraux (par exemple, warfarine, acénocoumarol, dicumarol et phenprocoumon). Les patients stabilisés sous traitement anticoagulant peuvent nécessiter des ajustements posologiques si des barbituriques sont ajoutés ou retirés de leur schéma posologique.
  2. Corticostéroïdes: Les barbituriques semblent augmenter le métabolisme des corticostéroïdes exogènes, probablement par l'induction d'enzymes microsomales hépatiques. Les patients stabilisés sous corticothérapie peuvent nécessiter des ajustements posologiques si des barbituriques sont ajoutés ou retirés de leur régime posologique.
  3. Griséofulvine: Le phénobarbital semble interférer avec l'absorption de la griséofulvine administrée par voie orale, diminuant ainsi son taux sanguin. L'effet de la diminution des taux sanguins de griséofulvine qui en résulte sur la réponse thérapeutique n'a pas été établi. Cependant, il serait préférable d'éviter l'administration concomitante de ces médicaments.
  4. Doxycycline: Il a été démontré que le phénobarbital raccourcit la demi-vie de la doxycycline jusqu'à 2 semaines après l'arrêt du traitement par barbituriques.
     Ce mécanisme est probablement dû à l'induction des enzymes microsomales hépatiques qui métabolisent l'antibiotique. Si le phénobarbital et la doxycycline sont administrés simultanément, la réponse clinique à la doxycycline doit être surveillée de près.
  5. Phénytoïne, valproate de sodium, acide valproïque : L'effet des barbituriques sur le métabolisme de la phénytoïne semble variable. Certains chercheurs signalent un effet accélérateur, tandis que d'autres ne signalent aucun effet. L'effet des barbituriques sur le métabolisme de la phénytoïne n'étant pas prévisible, les concentrations sanguines de phénytoïne et de barbituriques doivent être contrôlées plus fréquemment si ces médicaments sont administrés simultanément. Le valproate de sodium et l'acide valproïque semblent diminuer le métabolisme des barbituriques ; il convient donc de surveiller les concentrations sanguines de barbituriques et d'adapter la posologie en conséquence.
  6. Dépresseurs du système nerveux central : L'utilisation concomitante d'autres dépresseurs du système nerveux central, y compris d'autres sédatifs ou hypnotiques, d'antihistaminiques, de tranquillisants ou d'alcool, peut produire des effets dépresseurs additifs.
  7. Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) : Les IMAO prolongent les effets des barbituriques, probablement parce que le métabolisme du barbiturique est inhibé.
  8. Estradiol, estrone, progestérone et autres hormones stéroïdiennes : Le prétraitement ou l'administration concomitante de phénobarbital peut diminuer l'effet de l'estradiol en augmentant son métabolisme. On a signalé des cas de patientes traitées par des médicaments antiépileptiques (par exemple, le phénobarbital) qui sont tombées enceintes alors qu'elles prenaient des contraceptifs oraux. Une autre méthode de contraception peut être suggérée aux femmes prenant du phénobarbital.

  Carcinogenèse :

  1. Données sur les animaux. Le phénobarbital sodique est cancérigène chez les souris et les rats après une administration à vie. Chez les souris, il a produit des tumeurs bénignes et malignes des cellules du foie. Chez les rats, des tumeurs bénignes des cellules hépatiques ont été observées très tard dans la vie.
  2. Données humaines. Une étude épidémiologique menée sur 29 ans auprès de 9 136 patients traités par un protocole anticonvulsivant comprenant du phénobarbital a révélé une incidence de carcinome hépatique supérieure à la normale. Auparavant, certains de ces patients avaient été traités au thorotrast, un médicament connu pour produire des carcinomes hépatiques. Cette étude n'a donc pas fourni de preuves suffisantes que le phénobarbital sodique est cancérigène chez l'homme.
     Les données d'une étude rétrospective portant sur 235 enfants, dans laquelle les types de barbituriques ne sont pas identifiés, suggèrent une association entre l'exposition aux barbituriques et une incidence accrue de tumeurs cérébrales. (Gold, E., et al, "Increased Risk of Brain Tumors in Children Exposed to Barbiturates," Journal of National Cancer Institute, 61:1031-1034, 1978).

  Grossesse :

  1. Effets tératogènes. Catégorie de grossesse D - Voir "Avertissements - Utilisation pendant la grossessesection ".
  2. Effets non tératogènes. Rapports sur les nourrissons souffrant d'une exposition prolongée aux barbituriques in utero Le syndrome de sevrage aigu comprend des crises d'épilepsie et une hyperirritabilité depuis la naissance jusqu'à une apparition tardive pouvant aller jusqu'à 14 jours. (Voir "Abus de drogues et dépendance(section ").
  3. Des études publiées sur des primates gravides montrent que l'administration de médicaments anesthésiques et sédatifs qui bloquent les récepteurs NMDA et/ou potentialisent l'activité GABA pendant la période de développement maximal du cerveau augmente l'apoptose neuronale dans le cerveau en développement de la progéniture lorsqu'ils sont utilisés pendant plus de 3 heures. Il n'existe pas de données sur l'exposition pendant la grossesse chez les primates correspondant aux périodes précédant le troisième trimestre chez l'homme.

     Dans une étude publiée, l'administration d'une dose anesthésique de kétamine pendant 24 heures au 122e jour de gestation a augmenté l'apoptose neuronale dans le cerveau en développement du fœtus. Dans d'autres études publiées, l'administration d'isoflurane ou de propofol pendant 5 heures au 120e jour de gestation a entraîné une augmentation de l'apoptose neuronale et oligodendrocytaire dans le cerveau en développement de la progéniture. Pour le développement du cerveau, cette période correspond au troisième trimestre de la gestation chez l'homme. La signification clinique de ces résultats n'est pas claire ; cependant, des études sur des animaux juvéniles suggèrent que la neuroapoptose est en corrélation avec des déficits cognitifs à long terme (voir "Mises en garde - Neurotoxicité pédiatrique", "Précautions - Usage pédiatrique", et "Pharmacologie et/ou toxicologie animale").

  Le travail et l'accouchement :

  Les doses hypnotiques de ces barbituriques ne semblent pas altérer l'activité utérine de manière significative pendant le travail. Les doses anesthésiques complètes de barbituriques diminuent la force et la fréquence des contractions utérines. L'administration de barbituriques sédatifs-hypnotiques à la mère pendant le travail peut entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né. Les prématurés sont particulièrement sensibles aux effets dépresseurs des barbituriques. Si des barbituriques sont utilisés pendant le travail et l'accouchement, un équipement de réanimation doit être disponible.

  On ne dispose pas actuellement de données permettant d'évaluer l'effet de ces barbituriques lorsque l'accouchement par forceps ou une autre intervention est nécessaire. On ne dispose pas non plus de données permettant de déterminer l'effet de ces barbituriques sur la croissance, le développement et la maturation fonctionnelle ultérieurs de l'enfant.

  Les femmes qui allaitent :

  La prudence est de mise lorsqu'un barbiturique est administré à une femme qui allaite, car de petites quantités de barbituriques sont excrétées dans le lait.

  Usage pédiatrique :

  Aucune étude adéquate et bien contrôlée n'a été menée chez les patients pédiatriques ; cependant, la sécurité et l'efficacité du pentobarbital chez les patients pédiatriques sont étayées par de nombreuses études et rapports de cas cités dans la littérature.

  Les informations relatives à la posologie pédiatrique du Nembutal sont décrites dans la notice d'utilisation du Nembutal. DOSAGE ET ADMINISTRATION section.

  Les études publiées sur les jeunes animaux montrent que l'administration de médicaments anesthésiques et sédatifs, tels que le Pentobarbital Sodium Injection USP (Nembutal), qui bloquent les récepteurs NMDA ou potentialisent l'activité du GABA pendant la période de croissance rapide du cerveau ou de synaptogenèse, entraîne une perte généralisée de cellules neuronales et oligodendrocytaires dans le cerveau en développement ainsi que des altérations de la morphologie synaptique et de la neurogénèse. Sur la base de comparaisons entre espèces, on estime que la fenêtre de vulnérabilité à ces changements est en corrélation avec les expositions au cours du troisième trimestre de la gestation jusqu'aux premiers mois de la vie, mais qu'elle peut s'étendre jusqu'à l'âge de 3 ans environ chez l'homme.

  Chez les primates, l'exposition à 3 heures de kétamine produisant un plan d'anesthésie chirurgicale léger n'a pas augmenté la perte de cellules neuronales, alors que les régimes de traitement de 5 heures ou plus d'isoflurane ont augmenté la perte de cellules neuronales. Les données provenant de rongeurs traités à l'isoflurane et de primates traités à la kétamine suggèrent que les pertes de cellules neuronales et oligodendrocytaires sont associées à des déficits cognitifs prolongés en matière d'apprentissage et de mémoire. La signification clinique de ces résultats non cliniques n'est pas connue, et les professionnels de santé doivent mettre en balance les bénéfices d'une anesthésie appropriée chez les femmes enceintes, les nouveau-nés et les jeunes enfants qui doivent subir des interventions avec les risques potentiels suggérés par les données non cliniques (voir "Anesthésie").Mises en garde - Neurotoxicité pédiatrique", "Précautions - Grossesse", et "Pharmacologie et/ou toxicologie animale".)

  Usage gériatrique :

  Les études cliniques sur le Nembutal n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si les sujets âgés réagissent différemment des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, le choix de la dose pour un patient âgé doit être prudent, en commençant habituellement par le bas de la fourchette posologique, ce qui reflète la fréquence plus élevée d'une diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, ainsi que de maladies concomitantes ou d'autres traitements médicamenteux.

  Les patients âgés peuvent réagir aux barbituriques par une excitation marquée, une dépression et une confusion. Chez certaines personnes, les barbituriques produisent à plusieurs reprises de l'excitation plutôt que de la dépression. La posologie doit être réduite chez les personnes âgées car ces patients peuvent être plus sensibles aux barbituriques.

  LES EFFETS INDÉSIRABLES

  Les effets indésirables suivants et leur incidence ont été compilés à partir de la surveillance de milliers de patients hospitalisés. Comme ces patients peuvent être moins conscients de certains des effets indésirables les plus légers des barbituriques, l'incidence de ces réactions peut être un peu plus élevée chez les patients entièrement ambulatoires.

  Plus d'un patient sur 100. L'effet indésirable le plus fréquent est estimé à 1 à 3 patients sur 100 : Système nerveux : Somnolence.

  Moins de 1 patient sur 100. Les effets indésirables dont la fréquence est estimée à moins de 1 patient sur 100 sont énumérés ci-dessous, regroupés par système organique et par ordre décroissant d'occurrence :

  Système nerveux : Agitation, confusion, hyperkinésie, ataxie, dépression du SNC, cauchemars, nervosité, troubles psychiatriques, hallucinations, insomnie, anxiété, vertiges et troubles de la pensée.

  Système respiratoire : Hypoventilation, apnée.

  Système cardiovasculaire : Bradycardie, hypotension, syncope.

  Système digestif : Nausées, vomissements, constipation.

  Autres réactions rapportées : Céphalées, réactions au point d'injection, réactions d'hypersensibilité (œdème de Quincke, éruptions cutanées, dermatite exfoliative), fièvre, lésions hépatiques et anémie mégaloblastique à la suite d'une utilisation chronique de phénobarbital.

  Pour signaler des effets indésirables suspectés, contactez Oak Pharmaceuticals, Inc. au 1-800-932-5676 ou la FDA au 1-800-FDA-1088 ou à l'adresse www.fda.gov/medwatch.

  L'ABUS DE DROGUES ET LA DÉPENDANCE

  Le pentobarbital sodique injectable est soumis au contrôle de la loi fédérale sur les substances contrôlées (Federal Controlled Substances Act) dans le cadre de l'annexe II de la loi sur les stupéfiants (DEA).

  Les barbituriques peuvent entraîner une accoutumance. Une tolérance, une dépendance psychologique et une dépendance physique peuvent survenir, en particulier après une utilisation prolongée de doses élevées de barbituriques. L'administration quotidienne de plus de 400 milligrammes (mg) de pentobarbital ou de sécobarbital pendant environ 90 jours est susceptible d'entraîner un certain degré de dépendance physique. Une dose de 600 à 800 mg prise pendant au moins 35 jours est suffisante pour provoquer des crises de sevrage. La dose quotidienne moyenne d'un barbiturique est généralement d'environ 1,5 gramme. Au fur et à mesure que la tolérance aux barbituriques se développe, la quantité nécessaire pour maintenir le même niveau d'intoxication augmente ; la tolérance à une dose mortelle n'est cependant pas multipliée par plus de deux. La tolérance à une dose mortelle n'est cependant pas multipliée par plus de deux. La marge entre une dose intoxicante et une dose mortelle se réduit donc.

  Les symptômes d'une intoxication aiguë aux barbituriques comprennent une démarche instable, des troubles de l'élocution et un nystagmus soutenu. Les signes mentaux d'une intoxication chronique comprennent la confusion, les troubles du jugement, l'irritabilité, l'insomnie et les plaintes somatiques.

  Les symptômes de la dépendance aux barbituriques sont similaires à ceux de l'alcoolisme chronique. Si un individu semble être intoxiqué par l'alcool à un degré radicalement disproportionné par rapport à la quantité d'alcool dans son sang, l'utilisation de barbituriques doit être suspectée. L'utilisation de barbituriques doit être suspectée. dose létale d'un barbiturique est bien moindre si de l'alcool est également ingéré.

  Les symptômes de sevrage des barbituriques peuvent être graves et entraîner la mort. Des symptômes mineurs de sevrage peuvent apparaître 8 à 12 heures après la dernière dose de barbiturique. Ces symptômes apparaissent généralement dans l'ordre suivant : anxiété, contractions musculaires, tremblements des mains et des doigts, faiblesse progressive, vertiges, distorsion de la perception visuelle, nausées, vomissements, insomnie et hypotension orthostatique. Les principaux symptômes de sevrage (convulsions et délire) peuvent survenir dans les 16 heures et durer jusqu'à 5 jours après l'arrêt brutal de ces médicaments. L'intensité des symptômes de sevrage diminue progressivement sur une période d'environ 15 jours. Les personnes susceptibles d'abuser des barbituriques et d'en être dépendantes sont les alcooliques et les opiomanes, ainsi que les consommateurs d'autres sédatifs-hypnotiques et d'amphétamines.

  La pharmacodépendance aux barbituriques résulte de l'administration répétée d'un barbiturique ou d'un agent ayant un effet similaire à celui du barbiturique en continu, généralement dans des quantités dépassant les doses thérapeutiques. Les caractéristiques de la pharmacodépendance aux barbituriques sont les suivantes (a) un fort désir ou besoin de continuer à prendre le médicament ; (b) une tendance à augmenter la dose ; (c) une dépendance psychique aux effets du médicament liée à l'appréciation subjective et individuelle de ces effets ; et (d) une dépendance physique aux effets du médicament nécessitant sa présence pour le maintien de l'homéostasie et entraînant un syndrome d'abstinence défini, caractéristique et autolimité lorsque le médicament est retiré.

  Le traitement de la dépendance aux barbituriques consiste en un sevrage prudent et progressif du médicament. Les patients dépendants des barbituriques peuvent être sevrés en utilisant un certain nombre de régimes de sevrage différents. Dans tous les cas, le sevrage prend beaucoup de temps. Une méthode consiste à substituer une dose de 30 mg de phénobarbital à chaque dose de 100 à 200 mg de barbiturique que le patient prenait. La quantité quotidienne totale de phénobarbital est alors administrée en 3 ou 4 doses divisées, sans dépasser 600 mg par jour. Si des signes de sevrage apparaissent le premier jour du traitement, une dose de charge de 100 à 200 mg de phénobarbital peut être administrée par voie IM en plus de la dose orale. Après stabilisation sous phénobarbital, la dose quotidienne totale est diminuée de 30 mg par jour tant que le sevrage se déroule sans problème. Une modification de ce schéma consiste à commencer le traitement au niveau de la dose habituelle du patient et à diminuer la dose quotidienne de 10 % si le patient le tolère.

  Les nourrissons physiquement dépendants des barbituriques peuvent recevoir du phénobarbital à raison de 3 à 10 mg/kg/jour. Une fois que les symptômes de sevrage (hyperactivité, sommeil perturbé, tremblements, hyperréflexie) sont soulagés, la dose de phénobarbital doit être progressivement diminuée et complètement supprimée sur une période de 2 semaines.

  SURDOSAGE

  La dose toxique de barbituriques varie considérablement. En général, une dose orale de 1 gramme de la plupart des barbituriques entraîne une intoxication grave chez un adulte. La mort survient généralement après l'ingestion de 2 à 10 grammes de barbituriques. L'intoxication par les barbituriques peut être confondue avec l'alcoolisme, l'intoxication par le bromure et divers troubles neurologiques.

  Le surdosage aigu en barbituriques se manifeste par une dépression du SNC et de la respiration, qui peut évoluer vers une respiration de Cheyne-Stokes, une aréflexie, une légère constriction des pupilles (bien qu'en cas d'intoxication grave, elles puissent présenter une dilatation paralytique), une oligurie, une tachycardie, une hypotension, une baisse de la température corporelle et un coma. Le syndrome de choc typique (apnée, collapsus circulatoire, arrêt respiratoire et mort) peut survenir.

  En cas de surdosage extrême, toute activité électrique dans le cerveau peut cesser, auquel cas un EEG "plat", normalement assimilé à la mort clinique, ne peut être accepté. Cet effet est totalement réversible, sauf en cas de lésions hypoxiques. Il convient d'envisager la possibilité d'une intoxication aux barbituriques, même dans des situations qui semblent impliquer un traumatisme.

  Des complications telles que la pneumonie, l'œdème pulmonaire, l'arythmie cardiaque, l'insuffisance cardiaque congestive et l'insuffisance rénale peuvent survenir. L'urémie peut augmenter la sensibilité du SNC aux barbituriques. Le diagnostic différentiel doit inclure l'hypoglycémie, les traumatismes crâniens, les accidents vasculaires cérébraux, les états convulsifs et le coma diabétique. Les concentrations sanguines de certains barbituriques à la suite d'un surdosage aigu sont indiquées dans le tableau suivant Tableau 1.

  Tableau 1. Concentration de barbiturique dans le sang en fonction du degré de dépression du SNC

  * Catégories de degré de dépression chez les personnes non tolérantes :
  1. Sous l'influence de l'alcool et avec des facultés sensiblement affaiblies aux fins de la conduite d'un véhicule à moteur ou de l'exécution de tâches exigeant de la vigilance et un jugement et un temps de réaction non altérés.
  2. Sédatif, gamme thérapeutique, calme, détendu et facilement excitable.
  3. Comateux, difficile à réveiller, dépression respiratoire importante.
  4. Compatible avec la mort chez les personnes âgées ou malades ou en présence d'une obstruction des voies respiratoires, d'autres agents toxiques ou d'une exposition au froid.
  5. Niveau létal habituel, l'extrémité supérieure de la fourchette comprend les personnes qui ont reçu un traitement de soutien.
  Taux de barbituriques dans le sang en ppm (μg/mL)
  Barbiturique	Début/durée	Degré de dépression chez les personnes non tolérantes*
  		1	2	3	4	5
  Pentobarbital	Rapide/court	≤2	0,5 à 3	10 à 15 ans	12 à 25	15 à 40
  Sécobarbital	Rapide/court	≤2	0,5 à 5	10 à 15 ans	15 à 25	15 à 40
  Amobarbital	Intermédiaire/ intermédiaire	≤3	2 à 10	30 à 40	30 à 60	40 à 80
  Butabarbital	Intermédiaire/ intermédiaire	≤5	3 à 25	40 à 60	50 à 80	60 à 100
  Phénobarbital	Lent/long	≤10	5 à 40	50 à 80	70 à 120	100 à 200

  Le traitement du surdosage est principalement un traitement de soutien et consiste en ce qui suit :

  1. Maintien d'une voie respiratoire adéquate, avec respiration assistée et administration d'oxygène si nécessaire.
  2. Surveillance des signes vitaux et de l'équilibre hydrique.
  3. Fluidothérapie et autre traitement standard de l'état de choc, si nécessaire.
  4. Si la fonction rénale est normale, une diurèse forcée peut faciliter l'élimination du barbiturique. L'alcalinisation de l'urine augmente l'excrétion rénale de certains barbituriques, en particulier le phénobarbital, ainsi que l'aprobarbital et le méphobarbital (qui est métabolisé en phénobarbital).
  5. Bien qu'elle ne soit pas recommandée comme procédure de routine, l'hémodialyse peut être utilisée en cas d'intoxication grave par les barbituriques ou si le patient est anurique ou en état de choc.
  6. Le patient doit être roulé d'un côté à l'autre toutes les 30 minutes.
  7. Des antibiotiques doivent être administrés en cas de suspicion de pneumonie.
  8. Soins infirmiers appropriés pour prévenir la pneumonie hypostatique, le décubitus, l'aspiration et d'autres complications chez les patients présentant un état de conscience altéré.

  DOSAGE ET ADMINISTRATION

  Les doses de barbituriques doivent être individualisées en connaissant parfaitement leurs caractéristiques particulières et le taux d'administration recommandé. Les facteurs à prendre en considération sont l'âge, le poids et l'état du patient. Les voies parentérales ne doivent être utilisées que lorsque l'administration par voie orale est impossible ou peu pratique.

  Administration intramusculaire : L'injection IM des sels de sodium des barbituriques doit être effectuée profondément dans un muscle large, et un volume de 5 ml ne doit pas être dépassé à un endroit donné en raison d'une possible irritation des tissus. Après l'injection IM d'une dose d'hypnotique, les signes vitaux du patient doivent être surveillés. La posologie habituelle de la solution sodique NEMBUTAL pour adultes est de 150 à 200 mg en une seule injection IM ; la posologie pédiatrique recommandée est de 2 à 6 mg/kg en une seule injection IM, sans dépasser 100 mg.

  Administration intraveineuse : La solution sodique NEMBUTAL ne doit pas être mélangée à d'autres médicaments ou solutions. L'injection IV est réservée aux cas où les autres voies d'administration sont impossibles, soit parce que le patient est inconscient (hémorragie cérébrale, éclampsie, état de mal épileptique), soit parce que le patient résiste (délire), soit parce qu'il est impératif d'agir rapidement. Une injection IV lente est essentielle et les patients doivent être soigneusement observés pendant l'administration. Il faut donc maintenir la pression artérielle, la respiration et la fonction cardiaque, enregistrer les signes vitaux et disposer d'un équipement de réanimation et de ventilation artificielle. La vitesse d'injection IV ne doit pas dépasser 50 mg/min pour le pentobarbital sodique.

  Il n'existe pas de dose intraveineuse moyenne de solution sodique NEMBUTAL (pentobarbital sodique injectable) à laquelle on puisse se fier pour produire des effets similaires chez différents patients. Le risque de surdosage et de dépression respiratoire est faible lorsque le médicament est injecté lentement en doses fractionnées.

  La dose initiale couramment utilisée pour un adulte de 70 kg est de 100 mg. Une réduction proportionnelle de la dose doit être effectuée pour les patients pédiatriques ou affaiblis. Une minute au moins est nécessaire pour déterminer le plein effet du pentobarbital intraveineux. Si nécessaire, de petites doses supplémentaires peuvent être administrées jusqu'à un total de 200 à 500 mg pour les adultes normaux.

  Utilisation d'anticonvulsivants : Dans les états convulsifs, la posologie de la solution sodique de NEMBUTAL doit être réduite au minimum pour éviter d'aggraver la dépression qui peut suivre les convulsions. L'injection doit être faite lentement en tenant compte du temps nécessaire à la pénétration du médicament dans la barrière hémato-encéphalique.

  Population de patients particuliers : La posologie doit être réduite chez les personnes âgées ou affaiblies, car ces patients peuvent être plus sensibles aux barbituriques. La posologie doit être réduite chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou de maladie hépatique.

  Inspection : Les médicaments parentéraux doivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour détecter les particules et la décoloration avant l'administration, lorsque les contenants de la solution le permettent. Les solutions injectables présentant des signes de précipitation ne doivent pas être utilisées.

  MODE D'APPROVISIONNEMENT

  La solution NEMBUTAL Sodium (injection de pentobarbital sodique, USP) est disponible dans les formats suivants :

  Flacon multidose de 20 ml, 1 g par flacon (NDC 76478-501-20) ; et flacon multidose de 50 ml, 2,5 g par flacon (NDC 76478-501-50).

  Chaque ml contient :

  Pentobarbital sodique, dérivé de l'acide barbiturique .................... 50 mg
  Propylène glycol ......................................................... 40% v/v
  Alcool .................................................................... 10%
  Eau pour injection ....................................................... qs

  (pH ajusté à environ 9,5 avec de l'acide chlorhydrique et/ou de l'hydroxyde de sodium).

  Les bouchons des flacons sont sans latex.

  L'exposition des produits pharmaceutiques à la chaleur doit être réduite au minimum. Éviter la chaleur excessive. Protéger du gel. Il est recommandé de conserver le produit à une température comprise entre 20° et 25°C (68° et 77°F) ; toutefois, de brèves excursions sont autorisées entre 15° et 30°C (59° et 86°F). Voir la température ambiante contrôlée USP.

  PHARMACOLOGIE ET/OU TOXICOLOGIE ANIMALE

  Les études publiées sur les animaux démontrent que l'utilisation d'agents anesthésiques pendant la période de croissance rapide du cerveau ou de synaptogenèse entraîne une perte généralisée de cellules neuronales et oligodendrocytaires dans le cerveau en développement et des altérations de la morphologie synaptique et de la neurogenèse. Sur la base de comparaisons entre espèces, on estime que la fenêtre de vulnérabilité à ces changements est en corrélation avec les expositions au cours du troisième trimestre et des premiers mois de la vie, mais qu'elle peut s'étendre jusqu'à l'âge d'environ 3 ans chez l'homme.

  Chez les primates, une exposition de 3 heures à un régime anesthésique produisant un plan d'anesthésie chirurgical léger n'a pas augmenté la perte de cellules neuronales ; cependant, les régimes de traitement de 5 heures ou plus ont augmenté la perte de cellules neuronales. Les données obtenues chez les rongeurs et les primates suggèrent que les pertes de cellules neuronales et oligodendrocytaires sont associées à des déficits cognitifs subtils mais prolongés en matière d'apprentissage et de mémoire. La signification clinique de ces résultats non cliniques n'est pas connue, et les prestataires de soins de santé doivent mettre en balance les avantages d'une anesthésie appropriée chez les nouveau-nés et les jeunes enfants qui doivent subir des interventions et les risques potentiels suggérés par les données non cliniques (voir "Anesthésie").Mises en garde - Neurotoxicité pédiatrique" et "Précautions - Grossesse et Utilisation en pédiatrie").

  AKORN
  Distribué par :
  Akorn Operating Company LLC
  Gurnee, IL 60031

  OPNM00N Rév. 03/22

  Texte du panneau d'affichage principal pour l'étiquette du conteneur :

  NDC 76478-501-20 20 ml de solution stérile

  Nembutal®

  Solution de sodium

  (pentobarbital sodique injectable, USP)

  50 mg/mL CII

  Pour usage intraveineux ou intramusculaire.

  Flacon multidose. SANS LATEX

  Rx uniquement logo Akorn

  

  NDC 76478-501-20 20 mL

  Solution stérile

  Nembutal®

  Solution de sodium

  (pentobarbital sodique

  injection, USP)

  50 mg/mL CII

  Pour usage intraveineux ou intramusculaire.

  Flacon multidose. SANS LATEX.

  Attention : Cette solution ne convient pas

  pour l'administration sous-cutanée.